血液腫瘍制御学

基本情報

 

場所

学舎 10階

連絡先

TEL：06-6645-3881　MAIL：hinom(at)omu.ac.jp
*(at) は @ に置き換えて下さい。

HP

https://www.omu.ac.jp/med/hematology/

 

教育方針

学部教育

• 講義（座学）：
  血液疾患の診断および治療に関する知識、技能を習得できるように、臨床検査医学から、造血細胞移植法まで幅広い領域に関して、外部講師も交えて、わかりやすい講義を行っています。また、実臨床に基づいた臨床推論形式の課題に取り組んでもらう双方向授業も行っています。
• 実習：
  外来および病棟において血液疾患患者を担当し、クリニカル・クラークシップにより、教員、チューターおよび大学院生、研究医の指導の下で、自主性を重んじた実習を行います。医療スタッフの一員として、能動的に診療に参加することにより、講義および書物により習得した知識をフルに活用し、疾患の理解を深め、患者とのかかわり方を修得することを目標とします。また、M6では、臨床で必要とされる中心静脈カテーテル挿入術等、研修医レベルの診療能力獲得を目標とし、担当患者とより深く関わることで、難治性疾患である血液疾患診療に特有の、艱難辛苦や醍醐味を実感して頂いています。

 

臨床教育（研修医の育成）

• 血液疾患に対して化学療法等を行う標準的な症例を上級医とともに受け持ち、病棟カンファレンスにおいて、全員で積極的に議論して、受け持ち症例について診断や病態の把握、検査・治療方針の決定を行うことにより、血液内科医に必須の臨床思考プロセスを習得することを重視しています。
  十分な経験を積んだ後、造血幹細胞移植症例を担当し、更なる臨床問題解決能力の向上に取り組んでもらいます。また、上級医の指導のもと、中心静脈カテーテル挿入術や骨髄穿刺、腰椎穿刺、心・腹部エコーなど様々な内科的処置、検査を数多く経験することで、早期に自立することを目指しています。また、他診療科からのコンサルテーション症例を共観医として診療することで、内科診療を総合的に学び、多角的な視点の習得にも力を注いでいます。
• 造血幹細胞移植推進拠点病院として、学会認定の医師、看護師、HCTCの育成、また、管理栄養士などコ・メディカルに対する指導・研修も行なっています。

研究指導

なお、文部科学省補助金によるがんプロフェッショナル養成基盤推進プランの大学院生に対しては、がん臨床の専門医、血液専門医、造血細胞移植認定医としてだけでなく、臨床研究のデザイン、実施、管理から最終的な学術報告までの指導を行い自立した、がん臨床研究指導者として活動できることを目標として指導しています。

研究について

概要

造血器悪性腫瘍の治癒と患者のQOL向上をめざし、新たな造血幹細胞移植法の開発、移植合併症の予防法、早期診断法及び治療法の開発、各種病態における免疫機構の解明並びに新規感染症診断法の開発など、臨床のニーズに即した研究を中心に、基礎研究・臨床研究の両面からフレキシブルに行っています。特に、当科では、数多く臨床研究を専門的にサポートをする組織（血液腫瘍臨床研究センター）を独自に持っており、質の高い臨床研究を実施しています。また、厚生労働科学研究など日本の医療の発展のための多施設共同研究にも積極的に参加しています。

教室を代表する業績

• Nakamae H, et al. A Prospective Study of an HLA-Haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation Regimen Based on Modification of the Dose of Posttransplant Cyclophosphamide for Poor Prognosis or Refractory Hematological Malignancies. Cell Transplant. 2022 Jan-Dec;31
• Nakamae H, et al. A phase II study of post-transplant cyclophosphamide combined with tacrolimus for GVHD prophylaxis after HLA-matched related/unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol. 2022 Jan;115(1):77-86.
• Sakatoku K, et al. Immunomodulatory and direct activities of ropeginterferon alfa-2b on cancer cells in mouse models of leukemia. Cancer Sci. 2022 Apr 20
• Nishimoto M, et al. Visceral disseminated varicella zoster virus infection following COVID-19 vaccination in an allogeneic stem cell transplant recipient. Transpl Infect Dis. 2022, 24:e13810.
• Ido K, et al. Effect of Donor NKG2D Polymorphism on Relapse after Haploidentical Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide. Transplant Cell Ther. 2022, 28:20.el-20.e10.
• Okamura H, et al. Early Elevation of Complement Factor Ba Is a Predictive Biomaker for Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy. Front Immunol. 2021, 12:695037.
• Okamura H, et al. Interactive Web Application for Plotting Personalized Prognosis Prediction Curves in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Using Machine Learning. Transplantation. 2021, 105:1090-1096.
• Takakuwa T, et al. Plateau is a prognostic factor of lenalidomide therapy for previously treated multiple myeloma. Hematol Oncol. 2021, 39:349-357.
• Takakuwa T, et al. Outcomes of ixazomib/lenalidomide/dexamethasone for multiple myeloma: A multicenter retrospective analysis. Eur J Haematol. 2021, 106:555-562.
• Nishimoto M, et al. Clinical Impacts of Using Serum IL-6 Level as an Indicator of Cytokine Release Syndrome after HLA-Haploidentical Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2019, 25:2061-2069.
• Nishimoto M, et al. Drug interactions and safety profiles with concomitant use of caspofungin and calcineurin inhibitors in allogeneic haematopoietic cell transplantation. Br J Clin Pharmacol. 2017 ;83:2000-2007.
• Nishimoto M, et al. Response-guided therapy for steroid-refractory acute GVHD starting with very-low-dose antithymocyte globulin. Exp Hematol. 2015, 43:177-179.
• Nishimoto M, et al. Efficacy and safety of intra-arterial steroid infusions in patients with steroid-resistant gastrointestinal acute graft-versus-host disease. Exp Hematol.2015, 43:995-1000
• Nakamae H, et al. HLA haplo-identical peripheral blood stem cell transplantation using reduced dose of post-transplantation cyclophosphamide for poor prognosis or refractory leukemia and myelodysplastic syndrome. Exp Hematol. 2015, 43:921-929.e1
• Nishimoto M, et al. Feasibility of umbilical cord blood transplantation with a myeloablative, reduced toxicity-conditioning regimen. Bone Marrow Transplant. 2014, 49:980-981
• Nishimoto M, et al. Risk factors affecting cardiac left-ventricular hypertrophy and systolic and diastolic function in the chronic phase of allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013,48:581-562
• Okamura H, et al. Use of per Rectal Portal Scintigraphy to Detect Portal Hypertension in Sinusoidal Obstructive Syndrome following Unrelated Cord Blood Transplantation. Acta Haematol. 2013, 130:83-86
• Koh H, et al. Serum Cytokine Profiles in Hemophagocytic Syndrome following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Acta Haematol. 2012,127:182-185
• Koh H, et al. Factors that contribute to long-term survival in patients with leukemia not in remission at allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Exp Clin Cancer ResHematol. 2011, 10;30-36
• Nakane T, et al. Reduced-intensity conditioning by fludarabine/busulfan without additional irradiation or T-cell depletion leads to low non-relapse mortality in unrelated bone marrow transplantation. Int J Hematol. 2011,93:509-516
• Nakane T, et al. Prognostic value of serum surfactant protein D level prior to transplant for the development of bronchiolitis obliterans syndrome and idiopathic pneumonia syndrome following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008, 42:43-49
• Nakamae H, et al. Risk factor analysis for thrombotic microangiopathy after reduced intensity or myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2006, 81:525-531
• Nakamae H, et al. Notable effects of angiotensin II receptor blocker, Valsartan, on acute cardiotoxic changes following standard chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone. Cancer. 2005, 104:2492-2498
• Nakamae H, et al. Conditioning regimens including high-dose busulfan cause a high incidence of transplant-related mortality after myeloablative stem cell transplantation. Chemotherapy. 2004, 50: 178-83
• Hino M, et al. Ex vivo expansion of mature human neutrophils with normal functions from purified peripheral blood CD34+ haematopoietic progenitor cells. Br J Haematol. 2000, 109:314-321
• Nakamae H, et al. QT dispersion as a predictor of acute heart failure after high-dose cyclophosphamide. Lancet. 2000, 355(9206):805-806

主な研究内容

現在の主な研究テーマ

新規移植法の開発

血縁ドナーから適切なドナーが見つかる確率はおよそ20％程度で、移植適応のある多くの血液疾患患者は骨髄バンクでドナーコーディネートを行うことになりますが、ドナー選定までの日数に時間がかかるため、移植の好機を逸してしまうケースが少なからずあります。
このような現状から、ドナープールの拡大のための研究に期待が寄せられており、当科では移植後大量のシクロフォスファミド(PTCy)を用いた、血縁HLA半合致同種末梢血幹細胞移植を国内ではじめて導入して、前向き介入臨床研究として取り組んできました。これにより、PTCyを用いることでHLAが不一致の移植においても良好な生着が得られ、移植後の免疫再構築も良好であること、さらに、慢性GVHDの発症率が低く、移植後の生活の質（QOL）の向上にもつながる可能性があることを明らかにしました。さらには、PTCy法を用いて、HLA一致の血縁・非血縁ドナーからの移植も安全に行うことができることが分かりました。引き続き、以下の臨床研究によって、PTCyの適応拡大や作用機序の解明に精力的に取りくんでいます。

・移植後大量シクロホスファミド療法によるGVHD予防に基づく、代替ドナーを用いた移植に関する研究
同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（GVHD）は、患者の生命に関わる重要な合併症の一つであるため、GVHDを減少させることには大きな意義があります。当施設では、移植後に大量のシクロホスファミドを投与する免疫抑制療法（PTCy）を用いたGVHD予防法を我が国でいち早く導入し、多くの臨床研究を行い、我が国のみならず世界の移植医療の発展に貢献してきました。
今日の移植医療においては、移植に適したドナーを見つけられないことが課題となっています。そのため当科では、従来はドナーになりにくかった、患者とHLAが半合致の血縁者ドナー、HLA一致の血縁・非血縁ドナーのみならず、HLA不一致の非血縁者ドナーからの移植でも、PTCyを用いて安全に移植することができる方法を考察し、現在、その有効性を明らかにするための臨床研究を行っています。

移植後合併症克服のための研究

同種造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病（急性GVHD）や原疾患の再発は重要な合併症であり、移植後の生存率に大きくかかわります。移植予後改善のための取り組みとしてGVHDによる治療関連死亡を減少させることや、再発のリスクを正確に予測することは意義のあるアプローチです。こうした背景を元に我々は以下の臨床研究を遂行しています。

・移植後再発患者における免疫細胞プロファイリングを解明する研究
難治性血液悪性腫瘍に対して同種造血幹細胞移植は唯一の根治療法ですが、その最大の治療失敗要因は現病の再発です。細胞免疫療法である同種造血幹細胞移植において、移植後に再発した際における、体内の免疫細胞の動態を調べることは移植後再発のメカニズム解明に役立ち、また、再発に対する新しい治療方法や新規治療薬の開発につながると考えています。そのため、移植後再発患者の免疫動態を継時的に調べる研究を行い、新たな治療方針の確立を目指しています。

・機械学習アルゴリズムを用いた患者個別の移植法の最適化に関する研究
蓄積された過去の移植診療データを機械学習モデルに学習させることで、これから移植を行う個々の患者条件に応じて、患者個別に最適な移植方法（前処置・ドナー・GVHD予防法の選択など）を推奨するアルゴリズムを開発し、機械学習やAIが移植予後改善に寄与できるか否か、を検討する研究に取り組んでいます。

・移植合併症早期発見のための造血幹細胞移植AIモバイルアプリケーションの開発
造血幹細胞移植後の外来患者に、自身のスマートフォンなどから移植専用モバイルアプリケーションを通じて日々の健康状態を入力してもらうことで、移植合併症を早期発見し、早期治療が可能となるAIアプリケーションの開発を、弊学情報学研究科と共に取り組んでいます。

・HLA半合致移植とそのドナー選択における組織適合性に関する研究
当科は本邦でいち早く、PTCyを用いたGVHD予防法を導入し、ハプロ移植を行ってきました。ハプロ移植では、患者の両親や子供を含む親族がドナーとなりうるため、ドナー候補者が複数現れることも珍しくありません。一方で、どの候補者に実際のドナーになっていただくことが、移植後の生存率を最も改善させるのかは明らかにされていません。そこで、我々はHLA、KIR、NKG2Dといった組織適合性に関連した分子を患者とドナーの両方で解析することで、腫瘍再発や非再発死亡と関連のある因子を同定する研究を行ってきました。現在、これらの知見をもとに、最適なドナーを選択すためのアルゴリズムを検証するための前向き臨床研究を実施しています。

CMLに関する研究

第2世代のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の登場により、CMLの治療成績は著明に向上しました。現在では、TKIを投与後に、良好な反応を一定期間維持できた症例ではTKIの中止が可能な症例も出てきています。CMLにおけるTKI治療中止の成功には個体の免疫機序の役割が大きく、その詳細な分析が成績向上につながると考えられます。第2世代のTKIのなかで、ダサチニブは独特の免疫修飾効果を有し、良好な治療予後との関係が報告されており、当科では、ダサチニブによる免疫修飾効果を中心にCMLやその治療における免疫の役割について、臨床観察研究や横断研究を通じて取り組んでいます。

新規感染症診断法の開発

化学療法または同種移植療法中に発症する発熱性好中球減少症は、発症頻度が多く、重要な合併症のうちの一つです。その原因の多くは感染症と考えられていますが、同定は難しいのが現状です。診断のgold standardである血液培養検査の陽性率は低いため、現在も抗菌薬の経験的治療が広く行われており、抗菌薬の過剰使用が問題となっています。
新規診断法により、診断に基づいた標的治療が早期に可能になれば、予後の改善、不必要な抗菌薬使用の削減、耐性菌発現の抑制、更には医療費の削減につながることが期待されます。当科では、臨床研究により、新規の診断バイオマーカー探索に取り組んでおり、感染症診断率の向上に取り組んでいます。また、好中球減少期の感染症の複雑な病態変化（感染症の初期反応、中期、後期と炎症反応の遷延化など）について検討を行い、抗菌薬の変更や中止の指標となるバイオマーカー探索にも取り組んでいます。

マウスモデルを利用した基礎研究

臨床現場で得られた課題や疑問を解決するためには、臨床情報を解析する臨床研究だけでは不十分なことも多く、より根源的なメカニズムを明らかにするため、以下のようなマウスの移植モデルを用いた基礎研究も行っています。

・白血病によるT系細胞免疫不全の分子機構を解明する研究
Bcr/abl発現白血病株を若年齢のB6マウスに移植すると白血病を発症し、２週間という極めて早い期間でPD-1陽性T細胞の出現を認め、宿主T細胞の抗原応答性の低下を認めます。このT細胞は通常のT細胞とは全く異なった特徴的な遺伝子発現パターンを示しており、Th１・Th２のいずれの型のサイトカインの産生も低下していることを明らかにしました。この白血病モデルマウスを用いることで、白血病によるT細胞免疫不全の分子機構を解明することを目的として研究を行っています。これは感染や白血病再発の原因と考えられる、ヒトの白血病患者における免疫不全の究明へ結びつくものです。

・ハプロ移植における免疫学的なメカニズムを解明する研究
臨床で用いるハプロ移植を評価できるモデルとして、B6D2F1マウスの骨髄・脾臓細胞をB6マウスへ移植するマウスモデルを確立しました。このモデルを用いて、ホストおよびドナー由来の免疫担当細胞の活性化、免疫再構築がGVHD発症等にどのように関与しているかを解析し、さらに生着後の白血病発症に対するDLI療法の最適化についての検討を行っています。

・ロペグインターフェロンの抗腫瘍作用メカニズムを解明する研究
ロペグインターフェロンは、体内での消失半減期が長く、頻回の投与を必要としない新規のインターフェロン製剤です。近年、血液がんの一種である骨髄増殖性腫瘍の治療において有望な結果を示しています。しかし、その作用機序は十分に明らかになっていません。Bcr/abl発現白血病株とB6マウスを用いることで、骨髄増殖性腫瘍と同じく血液がんの一種である急性白血病を模倣した免疫非不全マウスモデルを作成し、ロペグインターフェロンの抗腫瘍作用機序について癌細胞に対する直接効果および免疫調整作用の両方の側面から検討を行っています。

多発性骨髄腫および関連疾患に関する研究

以前より、多発性骨髄腫は治癒困難な疾患として認識されてきましたが、2000年代以降から新規薬剤が複数登場し、長期生存する患者さんが大きく増加しました。しかし、薬剤への抵抗性を認めた患者さんでは、治療法の選択に難渋することも少なくありません。当科は関西骨髄腫フォーラムの幹事施設として関西圏の複数の施設と連携して多発性骨髄腫および関連疾患に関する疫学・治療成績・予後に関する研究に取り組んでおり、特に、治療成績向上を目的とした種々の臨床研究・治験を関連施設と連携して実施しており、新規薬剤の最適な使用方法を模索しています。

臨床への取り組み

血液内科・造血細胞移植科では、造血幹細胞移植推進拠点病院として各種血液疾患に対する標準的な血縁および非血縁ドナーからの造血幹細胞移植術（骨髄移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血移植）に加えて、ＨＬＡ半合致（ハプロ）移植に重点を置いています。
一方、他の疾患や治療にも十分に対応できるように、専門医師による関連病院ネットワークを構築しています。 当科ではエビデンスに基づく標準的な治療に加えて、治療成績を向上させるために最先端の研究的な治療や新薬の国際共同治験、厚生労働科学研究をはじめ国内外の研究機関との共同研究や施設独自の研究的な治療も積極的に行っております。さらに、造血幹細胞移植においては、多職種からなる移植サポートチームが、それぞれの患者さまに最も適したケアを提供しています。

スタッフ