インシリコスクリーニングから見出した抗精神病薬が、黄色ブドウ球菌の病原因子を阻害するメカニズムを解明

2025年4月14日

生活科学研究科
プレスリリース

ポイント

◇黄色ブドウ球菌^※¹の病原因子「リパーゼ（SAL）」と抗精神病薬であるペンフルリドール（PEN）^※²との複合体の立体構造を世界で初めて解明した。

◇インシリコスクリーニング^※3によってPENがSALの活性を阻害することを予測し、SALへのIC₅₀値^※⁴が7.3 μMと低く、阻害が非常に強いことを明らかとした。

◇宇宙空間の無重力条件下で作成した良質な結晶を大型放射光施設「SPring-8」の強力なビームを用いて測定し、X線構造解析^※⁵により、PENが酵素の活性部位に結合することを見出した。

◇PENのようなSAL阻害剤は、既存の抗菌薬の効かないMRSA感染症^※⁶や、黄色ブドウ球菌により引き起こされるアトピー性皮膚炎などの治療薬になることが期待できる。またヒトのリパーゼへの阻害の可能性も示唆されることから、抗肥満薬への適応も期待される。

概要

京都工芸繊維大学分子化学系の北所健悟准教授らの研究グループは、大阪公立大学大学院生活科学研究科の神谷重樹教授、筑波大学医学医療系の広川貴次教授、株式会社丸和栄養食品の伊中浩治代表取締役社長、古林直樹研究員、加茂昌之研究員、京都大学大学院医学研究科医学研究支援センターの奥野友紀子特定准教授、理化学研究所放射光科学研究センター利用システム開発研究部門の引間孝明研究員（研究当時）、同センター利用技術・システム開発研究部門の山本雅貴部門長、北海道大学大学院薬学研究院創薬科学部門の前仲勝実教授らとの共同研究により、黄色ブドウ球菌が産生する病原因子の１つである「リパーゼ（SAL）」と抗精神病薬のペンフルリドール（PEN）との複合体の立体構造をX線構造解析の方法を用いて、世界で初めて解明しました。

インシリコスクリーニングを用いた手法で、約5万種類の既存薬の中から、PENが既存のSAL阻害剤と同等のレベルでSALの活性を阻害することを発見しました。更に、宇宙空間での共結晶化に成功した結晶を、大型放射光施設「SPring-8」の強力なビームを使って測定することによって、SALとPENとの複合体の構造を原子レベルで解析し、PENによる阻害のメカニズムを解明することに成功しました。

本研究成果は、構造情報を元にしたSALに対する薬剤の理論的な開発に役立つと考えられ、より有効性が高く副作用の少ない治療薬の探索・設計が可能になると期待されます。特に、SALが黄色ブドウ球菌の増殖に関与していることから既存の抗菌薬の効かないMRSA感染症や、黄色ブドウ球菌によって引き起こされるアトピー性皮膚炎などの治療薬の発展が期待されます。

本研究成果は2025年4月14日に、国際学術誌「Scientific Reports」にオンライン掲載されました。

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掲載誌情報

【発表雑誌】Scientific Reports
【論文名】Structural analysis shows the mode of inhibition for Staphylococcus aureus lipase by antipsychotic penfluridol
【著　　者】Kengo Kitadokoro（北所健悟）, Shigeki Kamitani（神谷重樹）, Takatsugu Hirokawa（広川貴次）,Masayuki Kamo（加茂昌之）, Naoki Furubayashi（古林直樹）, Koji Inaka（伊中浩治）, Yukiko Okuno（奥野友紀子), Takaaki Hikima（引間孝明）, Masaki Yamamoto（山本雅貴）, Katsumi Maenaka（前仲勝実）

【掲載URL】https://doi.org/10.1038/s41598-025-94981-4

資金情報

本研究は、日本学術振興会（JSPS）科研費（JP24K10199）、日本医療研究開発機構（AMED）創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS）（JP21am010170、JP21am0101072、JP21am0101092、JP21am0101114）の支援を受けて実施しました。

用語解説

※1 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus；SA菌）
ヒトの鼻腔などに存在する常在菌で、化膿した傷口の膿の部分に多く存在し、感染症の原因となる多くの毒素タンパク質や酵素などの病原因子を産生します。病原性が強い菌で、基礎疾患のある人など、免疫力の低下した患者に対して、肺炎、敗血症、骨髄炎、関節炎などの重篤な感染症を引き起こします。

※2 ペンフルリドール（PEN）
抗精神病薬として使用されています。T型Ca²⁺チャネルブロッカーで、統合失調症治療薬です。

※3 インシリコスクリーニング
コンピュータ上で（インシリコ）、阻害剤の候補を検索する方法です。

※4 IC₅₀値（half maximal (50%) inhibitory concentration；50%阻害濃度または半数阻害濃度）
化合物の生化学的な阻害作用の有効度合いを示す値です。数値が低いほど阻害が有効であることを表します。数値として示した濃度で、薬物が標的とする酵素の半数の働きを阻害できることを示しています。

※5 X線構造解析
タンパク質の立体構造を決定する手法で、ターゲットとなるタンパク質を結晶化し、大型放射光施設「SPring-8（スプリングエイト）」などの強いビームを使って、X線照射して得られた回折データから、タンパク質の原子レベルでの立体構造を解析します。

※6 MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)感染症
メチシリンなどのペニシリン剤やβラクタム剤など多くの抗生物質が効かない耐性を持った黄色ブドウ球菌によって引き起こされた感染症で、幼児や高齢者など免疫力が低い患者が感染すると、多くの種類の抗菌薬が効かないために、治療が進まずに重症化し、死に至るケースがあります。